Larry Gopnik, un professore ebreo del Midwest, vive in un tranquillo quartiere della periferia di Minneapolis. La sua esistenza subisce una brusca svolta quando la moglie Judith decide di lasciarlo. Larry apprende con sconforto che Judith ha una relazione con un vecchio amico di famiglia, Sy Ableman, ma non può fare a meno di constatare che negli ultimi tempi la situazione è diventata invivibile: da quando suo fratello, un uomo inetto e incapace di provvedere a se stesso, si è insediato nel loro soggiorno e non ne vuole sapere di andarsene. Mentre è alle prese con il proprio dolore, Larry deve fronteggiare un figlio in piena crisi adolescenziale, una vicina di casa tutto pepe, e uno studente che sta cercando di minare la sua carriera. Forse l'unica soluzione è quella di rivolgersi ai rabbini...