Sono trascorsi quindici anni da quando Selene e il suo amore Michael, un ibrido umano-Lycan, hanno sconfitto l'Anziano Marcus. Da allora il genere umano ha scoperto l'esistenza sia dei Vampiri sia dei Lycan e ha scatenato una guerra senza quartiere per sterminarli. Selene, catturata durante il genocidio, si risveglia dopo oltre dieci anni e si ritrova prigioniera in un laboratorio di Antigen, una potente compagnia biotech impegnata a sviluppare un vaccino contro i virus che hanno creato Vampiri e Lycan.