Ora che Gru "l'imprenditore" ha lasciato alle spalle una vita fatta di crimini, per crescere Margo, Edith e Agnes, ha molto tempo libero a disposizione insieme al dottor Nefario ed ai Minions. Ma proprio mentre comincia ad adattarsi al suo nuovo ruolo di buon padre di famiglia di periferia, una fantomatica organizzazione, la Lega Anti-Cattivi impegnata su scala mondiale, bussa alla sua porta. Ora, tocca a Gru e alla sua nuova partner, Lucy Wilde, scoprire il responsabile di un crimine spettacolare per consegnarlo alla giustizia. Dopo tutto, solo il più grande ex-cattivo del mondo può fermare l'unico malvagio in grado di prendere il suo posto.